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Cancer Cell:华人学者深入解析髓母细胞瘤

2019/9/3 10:29:51??????点击:

髓母细胞瘤(medulloblastoma)是儿童中常见的恶性脑组织肿瘤,大约占儿童原发性脑肿瘤的20%。不过,肿瘤起始和复发的祖细胞身份仍然是难以捉摸的。

近日,辛辛那提儿童医院医学中心等机构的研究人员对髓母细胞瘤的小鼠模型进行单细胞测序,发现部分胶质祖细胞在肿瘤发展和复发期间增殖,这些细胞表达了OLIG2基因,似乎与脑瘤的不良结果相吻合。这项成果发表在《Cancer Cell》杂志上。


(图片来自原文)

研究人员利用10x Genomics的液滴法单细胞RNA测序技术,对SHH(Sonic Hedgehog)髓母细胞瘤小鼠模型中的细胞开展转录组分析。通过分析各个髓母细胞瘤细胞的转录组,他们发现表达OLIG2基因的胶质祖细胞发挥着肿瘤起始作用。

之后他们深入挖掘了肿瘤的细胞动力学,发现表达OLIG2(OLIG2+)的祖细胞有助于肿瘤发生,不过在成熟的髓母细胞瘤中基本保持休眠状态。另一方面,对于复发性或耐药性肿瘤,他们发现OLIG2+祖细胞再次富集。

“OLIG2+胶质祖细胞是关键的肿瘤起始细胞,可能对癌症疗法的设计具有重要意义,”作者在文中写道。这篇论文的资深作者是辛辛那提儿童医院的鲁青(Richard Lu)教授。

研究人员通过对SHH-MB亚型的分析发现,OLIG2表达的增强与患者存活率较差存在明显的关联。不过,他们并未在髓母细胞瘤的其他三个亚型中发现这种关联。

他们通过操控小鼠的神经祖细胞和敲除Ptch基因,构建了SHH-MB的小鼠模型。之后,他们在不同时间点收集了小鼠小脑细胞,并利用10x Genomics单细胞RNA-Seq技术开展分析。这些细胞的转录组聚类成九组,与免疫细胞和脑细胞类型相吻合。

通过追踪不同类型细胞的发育过程,研究人员观察到干性相关基因的表达随着时间的变化而不断上升和下降。“对于SHH髓母细胞瘤,我们证实了祖细胞的发育层次,并发现表达OLIG2的胶质祖细胞可作为肿瘤发作时的过渡扩增细胞(transit-amplifying cells),”作者写道。

研究团队通过敲除基因或降低其表达量来阻止或延迟小鼠的肿瘤进展。后续实验表明,OLIG2调控了染色质图谱,并激活了HIPPO-YAP和AURORA-A/MYCN等癌症促进网络,从而促进髓母细胞瘤的生长。

“OLIG2作为致癌信号激活因子以及肿瘤复发载体的功能作用表明,靶向OLIG2及其下游通路可以最大限度地减少治疗耐药性的发生并改善SHH-MB患者的预后,”作者总结道。

原文检索

Single-Cell Transcriptomics in Medulloblastoma Reveals Tumor-Initiating Progenitors and Oncogenic Cascades during Tumorigenesis and Relapse