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Science突破限制,延长抗癌基因回路功能性寿命

2019/9/9 10:01:06??????点击:

加州大学圣地亚哥分校的生物工程师开发出一种新方法,可以显著延长基因回路的寿命,用于指导微生物生产和输送药物,分解化学品和作为环境传感器等功能。

由于各种突变,合成生物学家们插入微生物的大多数回路在一段时间后(通常是几天到几周)会完全从微生物中断或消失。而最新的这项研究证明,可以让遗传回路保持更长时间。

这一研究发现公布在9月5日的Science杂志上,这种方法的关键是研究人员能够完全替换一个携带遗传回路的子群体,重置突变时钟,同时保持回路运行。


“我们已经证明,我们可以稳定基因回路,而不会陷入对抗进化的过程,”加州大学圣地亚哥分校生物工程和生物学教授Jeff Hasty说,“一旦我们停止在单个细胞水平上对抗进化,我们就会发现,只要我们想要,就能保持代谢昂贵的遗传回路。”

目前这项合成生物学项目的目的是开发新型癌症疗法。

“作为合成生物学家,我们的目标是开发基因回路,使我们能够利用微生物进行广泛的应用。然而,现如今的现实是我们插入微生物的基因回路容易因进化而失效。这个时间可能是几天,几周或几个月,即使采用最佳的电路稳定方法,也只是一个时间问题。一旦基因回路失去了功能,除了重新开始之外没有什么可做的,”文章的第一作者,加州大学的Michael Michael说,“我们的工作表明还有另一条道路,不仅仅是在理论上,而是在实践中,我们已经证明,有可能阻止回路破坏突变。我们找到了一种方法来对突变时钟进行重置。”

如果这一方法可以针对生命系统进行优化,那么其影响可能对许多领域都很重要,包括癌症治疗,生物修复以及蛋白质和化学成分的生物生产。

2016年的一篇Nature论文中,由Hasty领导的加州大学圣地亚哥分校的研究人员和麻省理工学院的同事一起报道了一种“synchronized lysis circuit(同步裂解回路)”方法,可用于传递由肿瘤内和周围积聚的细菌产生的治癌药物

这些协调作用仅在达到预定密度的细胞时才发生,这要归功于遗传回路中的“群体感应”功能。之后大约10%未爆炸的细菌群开始再次生长。当密度再次达到预定密度时,将触发另一次药物输送爆炸,并且由研究人员的同步裂解回路编码的过程重新开始。

然而,挑战在于,这种遗传循环,以及合成生物学家创造的其他遗传循环,最终都会在细菌中停止起作用。罪魁祸首就是由进化过程驱动的突变。

为此研究人员不得不寻找其它方法,研究人员使用微流体装置研究了种群的动态,这些装置允许不同亚种群之间的受控相互作用。

下一步将是将该方法与标准稳定方法相结合,并证明该系统在活体动物模型中有效。“我们正在融合一个极其稳定的药物输送平台,对细菌疗法来说具有广泛的适用性,”Hasty表示。


原文标题:

Stabilized genetic constructs through engineered synthetic communities