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线粒体分裂促进癌细胞生长?Drp1对KRas驱动的肿瘤生长的双重作用

2019/10/8 9:02:50??????点击:

胰腺癌是最为凶险的癌症之一,胰腺癌手术也是腹部外科手术中最难最复杂的手术之一。弗吉尼亚大学的研究员David F. Kashatus博士的一项有关胰腺癌的新发现揭示了线粒体变化如何促进癌症生长,并可能有助于解释一些有前途的抗癌药物将如何起作用,以及会对哪些人无效。这项研究将可以帮助医生确定哪种疗法对患者最有效,从而获得最佳效果。

线粒体是细胞的能量站。此前,科学家已经注意到:在由RAS基因突变驱动的癌症中,线粒体的形状发生了奇怪的变化。 Kashatus想了解这其中发生了什么,它如何影响胰腺癌的生长。研究结果发现,当突变的RAS基因被激活时,它将导致线粒体断裂。这种碎片化支持了最早期的转变——向着癌症新的补充能量过程转变。这非常令人惊讶,因为突然之间,线粒体扮演了非常不寻常的角色。线粒体的分裂实际上是在帮助癌症的建立和发展。

新研究证明,异常的HRasG12V通过线粒体裂变GTPase动力蛋白相关蛋白1(Drp1)的Erk磷酸化,可促进线粒体片段化和肿瘤生长。研究结果表明,Drp1是致癌KRas驱动的转化所必需的。Drp1促进KRas驱动的糖酵解通量(部分通过调节己糖激酶2(HK2)来实现);Drp1的缺失抑制胰腺肿瘤发生,在KRas驱动的胰腺癌模型中,Drp1缺失表现出显著的生存优势;Drp1的缺失会影响KRas驱动的肿瘤细胞中的线粒体代谢,虽然能恢复糖酵解,但线粒体代谢异常。这项工作表明,Drp1在KRas驱动的肿瘤生长中起双重作用:通过独立的机制支持糖酵解和线粒体功能。

但是,有一个好消息:这个过程可能成为医生可以用来帮助患者的一个癌症弱点。 Kashatus发现阻止肿瘤样品中的线粒体分裂在很大程度上阻止了肿瘤的生长。当它们确实生长时,癌细胞会逐渐失去线粒体功能。这不利于癌症发展,线粒体的丢失代表医生可以利用的另一个弱点。

Kashatus说:“线粒体的断裂实际上起着两个不同的作用:一方面,它促进了新陈代谢的转变。但是,它也促进了线粒体的健康。” “这两个因素共同推动了胰腺肿瘤的生长过程。这实际上也告诉我们胰腺肿瘤的总体是如何发展的。因此,我认为这可能在治疗上具有利用价值。”

解释抗癌药物的工作原理

Kashatus说,这一发现还可以帮助解释几种正在开发中的药物的作用,并且可以帮助医生了解哪些患者将受益。“抑制[患者癌细胞中的线粒体分裂]对我们来说将是一个未来的好目标。但是,针对该过程的药物的开发确实为时尚早,因此还不能在近期真正准备好用于临床,” 他说,“但是这项工作确实可以帮助我们进一步解在这个过程中一些其他药物的作用,以便我们更好地了解哪些患者可能受益,哪些可能无法受益。”

他表示:“胰腺癌是一个非常棘手的问题。长期以来,这一直是一个非常棘手的问题。与其他肿瘤相比,胰腺癌患者的存活率很低。”“我们实际上是在试图了解生物学,以便科学家和药物开发者在尝试解决这种疾病时能够更加了解情况。我们所能取得的任何进展,无论多么小的进展,都将是促进当前情况改善的一步。”