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基因也配对,共表达影响癌症生存和药物反应

2019/7/25 20:34:56??????点击:

研究人员发现了数千个基因对(gene pairs),其表达水平可以解释癌症驱动基因的组织特异性,并影响患者的生存和药物反应。虽然科学家之前已经研究过癌症基因之间的相互作用,特别是那些导致合成致死的基因,但马里兰大学的研究小组将研究扩展到其他类型的基因对。

研究人员利用他们设计的计算策略,研究了一类成对表达的基因对——其联合表达与患者生存相关,他们称之为存活相关的成对基因表达状态(survival-associated pairwise gene expression states,或SPAGEs)。正如他们今天在Cell Reports上报告的那样,他们发现了近72,000个SPAGE,代表了癌症基因组图谱数据集中的十几种类型的相互作用。他们补充说,这些相互作用可以解释为什么一些癌症驱动基因是组织特异性的,并且可以将乳腺癌肿瘤分层为许多与生存相关的亚型。


文章一作,Hannenhalli实验室的博士生Assaf Magen


“依靠特定的癌症漏洞,例如某个特定突变基因与其他基因的功能关系,可能是一种潜在治疗癌症的有效方法,”资深作者,马里兰大学细胞生物学和分子遗传学教授Sridhar Hannenhalli这样表示。他和他的同事开发了一种名为SPAGE-finder的计算流程(pipeline),用于梳理肿瘤转录组的这些相互作用。流程首先将基于其活性水平的基因分为低,中或高表达状态,因此对于每对基因,存在九种可能的共活性状态。然后,它会筛选那些影响患者生存的基因对,无论它们是正面还是负面影响。

研究人员使用这种方法分析了代表18种不同癌症类型的5,288个肿瘤。总之,他们确定了与患者存活相关的71,946个SPAGE。这些基因中的许多参与细胞分裂和增殖,这些过程本身与癌症有关。

经过进一步筛选后,研究人员重点关注了1,704个SPAGEs—— 其中包括133个已知癌症基因和50个乳腺癌特异性驱动基因 - 这些基因涉及蛋白质相互作用网络中的相邻基因。

Hannenhalli指出,这些基因相互作用,可能解释“为什么某些癌症驱动基因会导致某些组织类型的肿瘤发展而在其他组织中不会”,因为它们的相互作用的基因对“伴侣”可能在不同的组织中以不同的水平表达。

研究人员还发现了一些与吉西他滨洛莫司汀紫杉醇等药物反应相关的SPAGE。

特别是,他们在TCGA队列中揭示了与头颈癌中紫杉醇反应相关的SPAGE。其中一种SPAGE参与了BCL的失活和ITPR1的过度活化,并负向影响肿瘤适应性。紫杉醇通过抑制由BCL2,TUBB1和MAP编码的蛋白起作用,研究人员指出,他们的分析表明,当ITPR1高表达时,紫杉醇对BCL2的抑制作用增强。

研究人员报告提及,SPAGE还可以用于将肿瘤分层为亚型。对于乳腺癌,他们使用SPAGE将METABRIC数据集中的1,981个样本分组为具有不同生存特征的9个聚类群。虽然这些集群中的部分与五种成熟的临床乳腺癌亚型一致,但其他一些不同。研究人员表示,这些以SPAGE为基础的聚类群,可能可以代表一种区分乳腺癌的不同生存预后和突变特征的改进方法。

Hannenhalli说:“我们的工作扩展了战略的潜在范围,迄今为止仅限于合成致死(synthetic lethality),但获得了一个开拓遗传相互作用、将许多其他未探索的基因对关系类型包括进来的概念。” “我们相信这为将来使用计算方法识别和研究其他类型的遗传相互作用奠定基础。”Hannenhalli补充说,下一步是与其他癌症研究人员合作,针对他们鉴别的一些基因对来研究相应的疗法。

原文检索:Magen A., Das A., Lee J.S., Sharmin M., Lugo A., Gutkind S., Shaffer, A., Ruppin E., and Hannenhalli S.: Beyond synthetic lethality: charting the landscape of pairwise gene expression states associated with survival in cancer.